監管動態：國家藥監局藥品評價中心關於發布《真實世界數據支持藥品安全性主動監測的一般原則》的通知

為規範和促進真實世界證據在藥品安全性評價中的應用
，根據國家藥品監督管理局工作部署，評價中心組織製定了《真實世界數據支持藥品安全性主動監測的一般原則》（見附件）。按照《國家藥監局綜合司關於印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布

，自發布之日起施行。

附件 

真實世界數據支持藥品安全性主動監測的一般原則

為促進真實世界數據在藥品安全性評價中的應用，指導藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）規範開展藥品安全性主動監測研究
，製定本指導原則。

本指導原則中“藥品安全性主動監測”（以下簡稱“主動監測”）是shi指zhi采cai取qu持chi續xu有you組zu織zhi的de方fang式shi，主zhu動dong收shou集ji一yi個ge或huo多duo個ge來lai源yuan的de數shu據ju
，進jin而er利li用yong數shu據ju發fa現xian未wei知zhi風feng險xian信xin號hao，評ping價jia新xin發fa現xian的de風feng險xian信xin號hao，描miao述shu藥yao品pin的de安an全quan特te征zheng、評估藥品風險的過程。

本指導原則僅代表當前的觀點和認識，隨著藥品監管科學研究的不斷深入
，本指導原則中的相關要求及內容也將不斷完善。

一、主要目的 

主動監測常用於研究以下藥品安全性問題：（1）是否存在新的風險信號
；（2）發現的風險信號是否構成新的安全風險；及/或（3）新的安全風險的特征及影響因素等。主要包括：

信號發現（信號檢測）：利用主動監測數據，發現或識別藥品與某個或某類不良事件之間的新的潛在因果關係，或兩者之間已知關聯的新變化（如不良反應的頻率、持續時間、嚴重程度等改變）。

信號評價：利用主動監測數據及其他可獲得的數據資源對風險信號進行評價，綜合判斷信號是否已構成新的藥品安全風險。

風險評估：利用主動監測獲取的數據及其他相關信息對“新的藥品安全風險”開展綜合評估，描述其性質、頻率和嚴重程度，了解風險的特征和影響因素等。

二、數據來源及類型 

基於上市藥品安全性評價目的、數據質量及可及性等因素，主動監測可收集不同來源

、類型的真實世界數據。根據數據形成的原因，可分為研究特定安全性問題形成的數據、常規診療過程形成的數據

、其他研究/管理目的形成的數據。

（一）研究特定安全性問題形成的數據

jiyuyuxianshedingdeyanjiumude
，tongguozhidingtongyidebianliangdingyibiaozhunheshoujimoshi，huoquyutedingyaopinanquanxingwentixiangguandeshuju

，huoqufangfabaokuodanbuxianyushaodianjiance
、藥物/處方事件監測、登記等。

1. 哨點監測

指在固定地點（哨點）通過查閱醫療記錄或訪談醫生

、患者等形式，從現場獲取更為完整
、全麵的藥品不良反應/事shi件jian數shu據ju的de方fang法fa。哨shao點dian監jian測ce可ke以yi獲huo取qu自zi發fa報bao告gao方fang式shi難nan以yi得de到dao的de數shu據ju，如ru某mou些xie特te殊shu疾ji病bing患huan者zhe亞ya群qun的de數shu據ju。此ci外wai，在zai特te定ding醫yi療liao機ji構gou還hai可ke以yi收shou集ji藥yao物wu濫lan用yong等deng信xin息xi。

2. 藥物/處方事件監測

采cai用yong觀guan察cha性xing隊dui列lie研yan究jiu方fang法fa
，不bu幹gan涉she醫yi師shi的de診zhen療liao行xing為wei，根gen據ju處chu方fang數shu據ju確que認ren每mei個ge患huan者zhe
，向xiang處chu方fang醫yi生sheng或huo患huan者zhe發fa送song隨sui訪fang調tiao查zha表biao，並bing獲huo取qu患huan者zhe用yong藥yao與yu結jie局ju信xin息xi，如ru人ren口kou統tong計ji學xue信xin息xi、適應症、用藥持續時間、劑量
、臨床事件
、tingyaoyuanyindeng。qiyoudianyishikezaiyidingchengdujiangdixuanzexingbaogaodeyingxiang
，ershikeshibieqitafangfananyishibiedeyaopinbuliangfanying，baokuoqianfuqijiaochangdebuliangfanying。qijuxianxingshiyishihuohuanzhedeyingdalvdi
、失訪率較高、收集的信息種類分散
，可能導致重要信號不明確。

3. 登記

采用有組織的係統和觀察性研究方法，收集使用某種特定藥品（藥品登記）或患有特定疾病（疾病登記）人群的特定結局發生過程的數據。登記數據在評估罕見疾病人群、罕見病治療藥物或特殊人群風險信號時具有一定優勢。同時，通過與已有外部數據（處方數據庫

、國家癌症注冊數據、死亡登記等）鏈接，可豐富登記數據庫的暴露、協變量、效應修飾因子、結局信息。

（二）常規診療過程形成的數據

醫院電子病曆係統數據（Electronic Medical Record，EMR）
、醫保數據、區域健康醫療數據等均為常規診療過程形成的數據
，可用於支持主動監測。此類數據包括但不限於以下類型：

1. 醫院電子病曆係統數據

患者在醫療機構接受診療服務過程中所產生的記錄
，包括患者人口學特征、診斷、醫囑、實驗室檢驗、影像學檢查等數據
，通常以結構化及/或非結構化的形式呈現。

2. 醫保數據

各級醫保部門建立的醫保理賠數據庫，涵蓋參保人群基本信息、門診和住院疾病診斷
、處方用藥、診療項目、結算等結構化字段的數據。

3. 區域健康醫療數據

整合利用某個區域內多來源真實世界數據，包括醫療機構、醫保及其他來源的公共衛生數據，有助於獲取該區域更多患者、更加全麵的藥品不良事件信息，可彌補單一來源數據人群代表性相對不足等問題。

4. 居民電子健康檔案

居民接受醫療衛生服務過程中產生的電子化記錄

，是以居民個人健康為核心


、貫穿整個生命過程、涵蓋各種健康相關因素的係統化數字文檔記錄
，包括個人基本信息、健康體檢記錄
、醫院診療記錄、重點人群健康管理及其他衛生服務記錄等。

（三）其他研究/管理目的形成的數據

因其他研究/管(guan)理(li)目(mu)的(de)形(xing)成(cheng)的(de)真(zhen)實(shi)世(shi)界(jie)數(shu)據(ju)
，如(ru)包(bao)含(han)藥(yao)品(pin)安(an)全(quan)性(xing)評(ping)價(jia)所(suo)需(xu)的(de)信(xin)息(xi)

，也(ye)可(ke)用(yong)於(yu)主(zhu)動(dong)監(jian)測(ce)
，實(shi)現(xian)數(shu)據(ju)的(de)分(fen)析(xi)利(li)用(yong)。此(ci)類(lei)數(shu)據(ju)包(bao)括(kuo)但(dan)不(bu)限(xian)於(yu)以(yi)下(xia)類(lei)型(xing)：

1. 死亡登記數據庫

政府或相關機構用於記錄公民死亡信息的數據庫
，詳細記錄了與死亡事件相關的信息，包括死亡時間、地點、死因、年齡、性別等。

2.公共衛生監測數據庫

由政府部門或公共衛生機構建立關於人群健康狀況和公共衛生事件的數據庫係統
，如慢性非傳染病監測、免疫接種不良事件監測等
，通過連續、係統收集疾病或其他公共衛生事件信息，了解其分布和流行趨勢。

3. 其他數據

因其他目的開展研究形成的數據，例如因其他安全性問題而開展的藥品上市後研究、主動監測等形成的數據；以及可穿戴設備、移動APP/設備等途徑收集的健康數據等，若包含本次安全性評價所需的信息
，也可作為主動監測的數據來源。

三、適用範圍

實施主動監測收集的真實世界數據及產出的真實世界證據，可用於發現未知風險信號
，評價新發現的風險信號，描述藥品的安全特征、評估藥品風險等，以及用於支持修改藥品說明書
、識別高風險人群
、指導臨床合理用藥等多種決策。真實世界數據支持主動監測的主要適用範圍如下：

（一）發現可疑風險信號

通過對各種途徑收集得到的醫院電子病曆係統數據、醫保數據等真實世界數據，借助統計模型、人工智能等大數據挖掘技術開展信號檢測
，可及時發現新的藥品安全風險。需重點關注的可疑信號主要涉及：

1. 新發現的非預期、嚴重不良事件或已知不良事件的嚴重程度明顯增加或頻率顯著升高等；

2. 新的藥物相互作用（包括：藥物-藥物、藥物-食物、藥物-醫療器械等）
；

3. 涉及新的潛在高風險人群等。

（二）評價新發現的風險信號、評估藥品風險

針對新發現的風險信號，獲取藥品上市後臨床使用形成的真實世界數據
，可用於評價新發現的風險信號

、評估藥品風險
，具體包括：

1. 明確藥品與不良事件的因果關係
，識別風險信號是否由目標藥品導致。

2. 量化潛在的或已識別的藥品風險。如計算潛在的或已識別的藥品不良事件發生率，描述其嚴重程度、持續時間、人群分布等特征。若為已確認的風險
，還可與對照人群進行比較獲得相對危險度或率差。

3. 描述藥品風險特征、分析影響因素等。分析可能引起藥品風險
、增加風險發生頻率或嚴重程度的危險因素
，包括效應修飾因子。

4. 評估罕見及/或遲發的不良反應風險。通常上市前臨床研究納入的患者例數有限、隨訪時間較短
，往往難以發現罕見及/或遲發的藥品不良反應。藥品上市後
，不斷累積形成的大樣本真實世界數據具有納入人群廣泛、隨訪時間長的特點
，可用於相關風險的評估。

（三）評估特殊人群用藥風險

由於倫理等問題，孕婦、兒童、老年人
、肝或腎功能不全等人群一般不作為上市前臨床試驗的受試者，其用藥的安全性常缺乏上市前臨床研究數據/證據支持。實施主動監測收集特殊人群在臨床診療過程中產生的真實世界數據，可用於評估其臨床用藥風險。

（四）評估藥物相互作用風險

在臨床實踐中，常存在兩種或兩種以上藥物同時或序貫使用的情形。不同藥物之間可能存在藥效或毒性作用的協同、相xiang加jia或huo拮jie抗kang，以yi及ji藥yao動dong學xue的de相xiang互hu作zuo用yong，從cong而er影ying響xiang藥yao物wu治zhi療liao效xiao果guo或huo增zeng加jia用yong藥yao風feng險xian。上shang市shi前qian臨lin床chuang試shi驗yan對dui聯lian合he用yong藥yao的de研yan究jiu較jiao為wei有you限xian，難nan以yi發fa現xian或huo評ping價jia潛qian在zai的de藥yao物wu相xiang互hu作zuo用yong。基ji於yu主zhu動dong監jian測ce收shou集ji真zhen實shi世shi界jie數shu據ju，可ke用yong於yu對dui藥yao物wu與yu藥yao物wu的de相xiang互hu作zuo用yong風feng險xian進jin行xing評ping價jia。同tong樣yang可ke用yong於yu評ping價jia藥yao物wu與yu食shi物wu、藥物與醫療器械等的相互作用風險。

（五）描述藥源性疾病流行情況

藥物性心、肝或腎等重要髒器損害以及藥物導致的嚴重血液係統損害、嚴重過敏反應等藥源性疾病，影響患者臨床用藥安全，甚至可能危及生命。實施主動監測可獲得更為全麵、詳盡的不良事件數據
，可用於描述其發病率、患病率、地域分布、時間趨勢等流行情況
，為藥品安全監管和臨床安全用藥提供參考。

（六）對風險控製措施開展後效評估

針對已確認的安全風險，基於主動監測數據對采取藥品風險控製措施前後的不良反應發生率、嚴重程度等進行比較

，為評估藥品風險控製措施的有效性提供依據。

四
、實施流程

針對需研究的藥品安全性問題，首先應評估自發報告及其他已有數據及資料（文獻報道、上市前研究及已有上市後研究數據及結果）是否可以滿足要求；當已有數據及資料不足時，可開展主動監測進一步獲取真實世界數據。

主動監測的實施流程一般包括：明確研究目的；製定研究方案；確定適宜的真實世界數據來源和類型
；獲取主動監測數據；開展數據治理/數據管理，構建研究數據集
；基於研究方案進行統計分析，開展信號檢測
、信號評價、風險評估，製訂風險管理措施等。

（一）明確研究目的

主動監測數據可用於發現未知風險信號，評價新發現的風險信號，描述藥品的安全特征
、評估藥品風險等。基於主動監測數據開展藥物流行病學研究

，可產出用於支撐監管決策的證據。

（二）製定研究方案

主動監測通常需要組建多學科交叉的研究團隊，涵蓋如臨床醫學、藥學
、藥yao物wu流liu行xing病bing學xue及ji生sheng物wu統tong計ji等deng領ling域yu專zhuan家jia。研yan究jiu方fang案an應ying重zhong點dian明ming確que研yan究jiu變bian量liang定ding義yi和he統tong計ji分fen析xi計ji劃hua。基ji於yu不bu同tong的de研yan究jiu問wen題ti，所suo需xu的de研yan究jiu變bian量liang和he關guan鍵jian數shu據ju要yao素su不bu同tong。對dui於yu信xin號hao檢jian測ce

，通tong常chang需xu要yao至zhi少shao確que定ding藥yao物wu暴bao露lu和he不bu良liang結jie局ju相xiang關guan信xin息xi；而信號評價
、風險評估可采用傳統藥物流行病學方法，在研究方案中應明確擬使用的流行病學設計類型
、研究關鍵變量（研究人群、目標藥品、對照、結局事件、關鍵協變量）及其對應的數據要素。

（三）確定數據來源/類型

針對研究方案中所確定的關鍵數據要素，開展數據適用性評估，確定擬采用的真實世界數據來源/類型（例如醫院電子病曆係統或醫保數據等）及獲取方式。

不(bu)同(tong)的(de)數(shu)據(ju)源(yuan)和(he)數(shu)據(ju)類(lei)型(xing)的(de)質(zhi)量(liang)和(he)所(suo)涵(han)蓋(gai)的(de)數(shu)據(ju)元(yuan)素(su)不(bu)同(tong)，應(ying)就(jiu)具(ju)體(ti)研(yan)究(jiu)問(wen)題(ti)對(dui)數(shu)據(ju)是(shi)否(fou)適(shi)用(yong)進(jin)行(xing)評(ping)估(gu)，根(gen)據(ju)評(ping)估(gu)結(jie)果(guo)選(xuan)擇(ze)合(he)適(shi)的(de)數(shu)據(ju)源(yuan)
、數據類型。

數據的適用性評估主要包括數據可及性、相關性和可靠性等。一般而言，考慮到研究成本和可行性，優先評估已有數據（如醫院電子病曆係統數據
、醫保數據或已有的患者登記數據等）對dui當dang前qian研yan究jiu的de適shi用yong性xing。若ruo已yi有you數shu據ju缺que乏fa主zhu動dong監jian測ce所suo需xu關guan鍵jian變bian量liang或huo質zhi量liang未wei達da到dao研yan究jiu需xu求qiu，可ke以yi考kao慮lv進jin行xing前qian瞻zhan性xing數shu據ju收shou集ji，或huo適shi當dang調tiao整zheng研yan究jiu設she計ji。

（四）數據獲取與數據治理/管理

針對不同來源和類型的真實世界數據，數據獲取與數據治理/管理方式不同。

1. 研究特定安全性問題形成的數據

duiyuyanjiutedinganquanxingwentixingchengdeshuju
，cileishujutongchangxuqianzhanxingshouji，zaishoujiguochengzhongtongbushishishujuguanliyibaozhengshujuzhiliang。shujushoujijiguanlineirongyibanbaokuo：製作病例報告表明確擬收集的數據內容；製定標準化的數據收集手冊如變量定義、測量方式與時間
、數據核查流程等
；製作數據收集係統，確定合適的數據錄入方式；定期開展數據核查、疑問數據反饋等數據管理等。

2. 常規診療過程形成的數據

對(dui)於(yu)常(chang)規(gui)診(zhen)療(liao)形(xing)成(cheng)的(de)診(zhen)療(liao)數(shu)據(ju)
，可(ke)以(yi)采(cai)用(yong)人(ren)工(gong)摘(zhai)錄(lu)或(huo)電(dian)子(zi)化(hua)等(deng)方(fang)式(shi)，基(ji)於(yu)明(ming)確(que)的(de)數(shu)據(ju)提(ti)取(qu)方(fang)案(an)獲(huo)取(qu)。數(shu)據(ju)提(ti)取(qu)方(fang)案(an)應(ying)包(bao)含(han)擬(ni)提(ti)取(qu)變(bian)量(liang)及(ji)其(qi)存(cun)儲(chu)模(mo)塊(kuai)。針(zhen)對(dui)提(ti)取(qu)到(dao)的(de)數(shu)據(ju)
，研(yan)究(jiu)者(zhe)應(ying)開(kai)展(zhan)完(wan)整(zheng)性(xing)和(he)準(zhun)確(que)性(xing)核(he)查(zha)。

常規診療過程形成的數據獲取可考慮兩種方式：一是針對具體的安全性問題從醫院電子病曆係統數據提取特定藥品醫囑處方記錄及特定診斷、linchuangjianceyichangzhidengxiangguanshuju，yongyuyaopinanquanxingpingjia。ershibuzhenduijutianquanxingwenti，zonghekaolvyileihuoduoleianquanxingwenti，jiangtiqudaodexiangguanshujuzhilihougoujianyanjiuxingshujuku；後續針對具體安全性問題，構建數據集，二次篩選數據開展研究。

應ying注zhu意yi
，此ci類lei數shu據ju的de產chan生sheng並bing非fei基ji於yu研yan究jiu問wen題ti，通tong常chang無wu法fa直zhi接jie進jin行xing分fen析xi，還hai需xu經jing過guo數shu據ju治zhi理li將jiang原yuan數shu據ju轉zhuan化hua為wei適shi用yong於yu當dang前qian主zhu動dong監jian測ce研yan究jiu的de數shu據ju庫ku或huo數shu據ju集ji。數shu據ju治zhi理li過guo程cheng主zhu要yao包bao括kuo數shu據ju鏈lian接jie
、數據標準化（製定變量字典）
、數據結構化（文本信息結構化）規則以及數據處理（異常值、極端值、矛盾數據等）。開展數據治理時應注意個體隱私保護和數據安全，並遵循準確性
、透明性、一致性和可重複性等原則。

3. 其他研究/管理目的形成的數據

此類數據來源較多

，基於不同來源的研究/管理目的形成的數據
，其數據獲取和治理/管理方式不同。通常死亡登記數據庫
、公共衛生監測數據庫的獲取與治理可參照常規診療過程形成的數據；如采用其他研究目的形成的數據，則應根據當前研究目的重新進行信息提取以及必要的數據治理。

此ci外wai
，如ru單dan一yi數shu據ju來lai源yuan不bu能neng滿man足zu安an全quan性xing評ping價jia的de需xu求qiu，需xu從cong兩liang個ge或huo多duo個ge數shu據ju源yuan獲huo取qu相xiang關guan數shu據ju
，經jing治zhi理li後hou用yong於yu主zhu動dong監jian測ce。此ci時shi應ying注zhu意yi多duo源yuan數shu據ju間jian的de是shi否fou可ke以yi有you效xiao鏈lian接jie並bing整zheng合he運yun用yong。其qi次ci，還hai應ying針zhen對dui數shu據ju治zhi理li過guo程cheng開kai展zhan質zhi量liang評ping價jia
，包bao括kuo但dan不bu限xian於yu是shi否fou有you清qing晰xi明ming確que、合理的數據清理規則及流程
、變量字典的合理性、文本結構化結果驗證準確性等。數據治理過程的質量評價內容可參考已發布的相關指導原則。

（五）數據分析與利用

基ji於yu所suo構gou建jian的de研yan究jiu型xing數shu據ju集ji，遵zun循xun預yu先xian製zhi定ding的de統tong計ji分fen析xi計ji劃hua
，開kai展zhan統tong計ji分fen析xi。在zai數shu據ju分fen析xi過guo程cheng中zhong
，如ru果guo違wei背bei了le原yuan有you計ji劃hua，應ying說shuo明ming原yuan因yin並bing報bao告gao調tiao整zheng的de內nei容rong
，保bao障zhang研yan究jiu的de清qing晰xi透tou明ming和he可ke重zhong複fu性xing。

實施主動監測收集的真實世界數據及產出的真實世界證據，可用於發現未知風險信號

，評價新發現的風險信號，描述藥品的安全特征、評估藥品風險等，以及用於支持修改藥品說明書、識別高風險人群、指導臨床合理用藥等多種決策。具體可見本指導原則第三章“真實世界數據支持主動監測的適用範圍”。

五
、其他考慮

（一）對數據的一般要求

實施主動監測時，應首先明確需獲取的真實世界數據要素並評估其適用性。

1. 數據要素

研究所需數據要素的確定
，應基於具體的安全性問題，遵循必要和最小化原則。一般而言，可考慮以下方麵：可疑藥品和其他藥品使用信息（劑量
、給藥途徑
、療程等），用藥人群和對照人群的人口學信息、不良事件信息

、其他治療、合並疾病
、檢驗檢查及生命體征等信息。涉及中藥的信號發現或評價，需考慮是否要納入中藥相關信息如：患者病證信息、中藥處方構成
、劑型、用法用量
、中醫臨床結局指標等。

在(zai)保(bao)證(zheng)研(yan)究(jiu)結(jie)果(guo)有(you)效(xiao)性(xing)和(he)可(ke)靠(kao)性(xing)的(de)情(qing)況(kuang)下(xia)，根(gen)據(ju)研(yan)究(jiu)問(wen)題(ti)和(he)數(shu)據(ju)可(ke)及(ji)性(xing)

，選(xuan)擇(ze)性(xing)地(di)收(shou)集(ji)必(bi)要(yao)信(xin)息(xi)

，可(ke)避(bi)免(mian)資(zi)源(yuan)的(de)浪(lang)費(fei)，加(jia)快(kuai)真(zhen)實(shi)世(shi)界(jie)證(zheng)據(ju)的(de)產(chan)生(sheng)。

2. 數據適用性評估

應考慮不同研究目的對數據的顆粒度、維度及質量等的要求，合理設定數據適用性評估的標準。信號評價、風險評估對數據的顆粒度、維度及質量等的要求通常高於信號檢測。數據適用性評估一般可考慮以下因素：

（1）人群代表性

數據庫應盡可能覆蓋實際臨床中的藥品使用人群。不同地區
、醫院級別、診療模式、醫保政策
、數shu據ju來lai源yuan等deng因yin素su均jun可ke能neng影ying響xiang數shu據ju庫ku涵han蓋gai患huan者zhe人ren群qun的de特te征zheng，從cong而er影ying響xiang主zhu動dong監jian測ce結jie果guo的de代dai表biao性xing。一yi般ban而er言yan

，醫yi療liao機ji構gou尤you其qi是shi單dan一yi醫yi療liao機ji構gou的de電dian子zi病bing曆li係xi統tong數shu據ju僅jin覆fu蓋gai相xiang應ying醫yi療liao機ji構gou就jiu診zhen患huan者zhe，其qi代dai表biao性xing通tong常chang不bu及ji整zheng合he多duo個ge地di區qu不bu同tong級ji別bie醫yi療liao機ji構gou的de多duo中zhong心xin數shu據ju庫ku或huo區qu域yu健jian康kang醫yi療liao數shu據ju。

（2）數據完整性

數據完整性是指評估數據庫是否涵蓋主動監測所需的關鍵信息及其缺失比例，如患者人口學信息、藥物暴露、不良事件
、隨訪、zhongyaohunzabianliangdeng。tongchanglaishuo
，yiliaojigoudedianzibinglixitongjiaoxiangjindijilulehuanzheyuanneiyongyaodeanquanxingxiangguanxinxi，danquefayuanwaiyongyaoxinxi
，qienanyihuodehuanzhesuifangshuju，zaipingguchifaxingbuliangshijianshicunzaiyidingjuxianxing。yibaoshujukujiaowanzhengdijilulecanbaohuanzhedejiuyixingwei，tongshiyehangaihuanzheyuanwaizigoubaoxiaoyaopinxinxi，dantongchangquefayongyaoshijian
、用藥劑量以及患者症狀、體征
、檢驗檢查結果等詳細臨床信息。

（3）數據的準確性

真實世界數據特別是常規診療過程形成的數據，由於數據的產生並非基於研究目的
，數據的準確性受醫生、患者
、數據庫管理者等多方影響，包括原始數據是否準確、編碼映射關係是否對應且唯一、數據值域是否合理等。研究者應評估藥品暴露、不良事件等關鍵變量的準確性

，例如計算藥品或疾病編碼的靈敏度、特異度等驗證指標。對中藥開展主動監測
，應特別注意中醫方藥
、病證及臨床診療術語定義和識別標準的準確性。

（4）是否能獲得可比對照人群

當dang評ping價jia不bu良liang反fan應ying與yu用yong藥yao因yin果guo關guan係xi時shi，能neng否fou從cong數shu據ju庫ku中zhong獲huo得de可ke比bi的de對dui照zhao人ren群qun也ye是shi重zhong要yao因yin素su。通tong常chang考kao慮lv使shi用yong與yu待dai評ping價jia藥yao品pin有you相xiang同tong適shi應ying症zheng的de同tong類lei藥yao品pin、疾病病程相近的患者作為對照。例如，利用僅涵蓋待研究藥品用藥人群的醫院集中監測數據或專藥登記數據庫，可描述不良反應特征、計算藥品不良反應發生率，但因缺乏非用藥人群或對照藥品使用人群信息，無法計算相對風險，難以探索用藥與不良事件的因果關係。

（5）不良事件數和數據庫覆蓋時長

當結局為罕見事件時，應評估是否能從數據庫中獲得足夠數量的結局事件，以達到研究結果的預期精度；dangpingjiachangqiyongyaohuoqianfuqijiaochangdeyaopinbuliangfanyingshi
，haiyingkaolvshujukufugaishichangshifouzuyiguanchadaobuliangshijiandefasheng

，yiquebaoyaopinyuqianzaibuliangfanyingdeguanlianhelixing。

ciwai

，tongguolianjieduoyuanzhenshishijieshujuhuokaizhanbiyaoqianzhanxingsuifangjinyibushoujishuju，kegaishanshujudeshiyongxing。duolaiyuandeshujujinxingxianghubuchongheyanzheng，ketigaoyanjiujieguodezhengjuqiangdu。

（二）用於信號檢測的考慮

信號檢測的核心是從大量用藥信息中識別出潛在可疑不良反應風險信號。常見信號檢測方法主要有比例失衡法
、處方序列對稱分析方法（Prescription Sequence Symmetry Analysis，PSSA）
，序貫統計檢驗方法（Sequential Probability Ratio Test，SPRT），有監督的機器學習方法和樹狀掃描統計量（Tree-Based Scan Statistic
，TreeScan）等。

比例失衡法可分為頻數法、貝葉斯法，常用的頻數法包括：比例報告比法（Proportional Reporting Ratio，PRR）、報告比值比法（Reporting Odds Ratio
，ROR）、綜合標準法等
；常用的貝葉斯方法包括：世界衛生組織烏普薩拉監測中心（WHO-UMC）應用的信息成分法（Information Component，IC），以及美國FDA采用的多項伽馬泊鬆分布縮減法（Muti-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）等。

在信號檢測過程中，藥品-事件的關聯性可能受到混雜因素幹擾，可考慮采用回歸模型、傾向性評分（Propensity Score，PS）匹配、疾病風險評分（Disease Risk Score，DRS）等方法進行混雜控製。針對罕見不良反應信號，通常考慮獲取更大樣本量的主動監測數據，以及用人工智能技術和更敏感的分析方法。

（三）用於信號評價/風險評估的考慮

信號評價的目的是確認用藥與不良事件發生的因果關係。風險評估的主要目的是識別

、定性或定量描述藥品安全風險
，分析藥品安全性特征，以及評估風險控製措施實施效果。

1. 流行病學設計

基於主動監測數據開展信號評價/風險評估
，可采用觀察性流行病學研究設計，包括隊列研究、病例對照研究及其衍生設計類型等。

設計類型的選擇取決於具體的研究問題。研究設計階段應合理選擇並定義研究人群、暴露、對照、不良事件與混雜等研究關鍵變量，從設計階段盡量控製潛在的偏倚與混雜
，包括但不限於：①優選新發病例或新用藥者設計，可有效控製選擇性偏倚、非死亡時間偏倚；②選擇可比對照，盡量選擇與待評價藥品相同適應症、病情程度相近的陽性對照，以減少適應症偏倚；③定義研究設計相關時間點，如研究對象基線評估時間窗，藥物相關的暴露期
、誘導期、洗脫期，隨訪起止時間等。建議研究者繪製研究時間軸，全麵、直觀地展示研究設計細節
；④考慮並明確定義隨訪期可能出現的用藥狀態變化，包括換藥、停藥
、加載等；誘導期、洗脫期，隨訪起止時間等。建議研究者繪製研究時間軸，全麵、直觀地展示研究設計細節。

2. 統計分析

研究者應基於研究目的、數據適用性評估結果、研究設計類型等
，提前製定統計分析計劃（Statistical Analysis Plan
，SAP），不應根據納入數據的情況改變統計分析計劃。統計分析計劃應包括但不限於：樣本量計算、分析數據集定義
、幹預/暴露與對照定義、已知和未知偏倚混雜的識別與控製
、結局變量定義、缺失數據處理方法、主分析模型、假設檢驗水平、檢驗效能、亞組分析
、敏感性分析、定量偏倚分析等內容。

統計分析過程
，應重點考慮如何有效地控製和評價偏倚對結果的影響
，從而準確評估藥品風險信號。常用的統計模型包括但不限於Logistic回歸、Poisson回歸
、傾向性評分方法、疾病風險評分、工gong具ju變bian量liang等deng。不bu同tong的de統tong計ji分fen析xi模mo型xing適shi用yong條tiao件jian不bu同tong，優you勢shi和he局ju限xian性xing存cun在zai差cha異yi。應ying基ji於yu擬ni回hui答da的de研yan究jiu問wen題ti和he數shu據ju特te征zheng，選xuan擇ze合he適shi模mo型xing處chu理li潛qian在zai偏pian倚yi。基ji於yu真zhen實shi世shi界jie數shu據ju的de主zhu動dong監jian測ce，由you於yu患huan者zhe病bing情qing變bian化hua和he依yi從cong性xing等deng問wen題ti，常chang存cun在zai多duo藥yao聯lian用yong和he用yong藥yao變bian化hua（例如換藥
、停藥、加載等）等(deng)複(fu)雜(za)用(yong)藥(yao)模(mo)式(shi)，特(te)別(bie)在(zai)中(zhong)西(xi)醫(yi)結(jie)合(he)治(zhi)療(liao)場(chang)景(jing)中(zhong)，中(zhong)西(xi)藥(yao)聯(lian)合(he)使(shi)用(yong)，且(qie)用(yong)藥(yao)方(fang)案(an)動(dong)態(tai)調(tiao)整(zheng)。此(ci)時(shi)統(tong)計(ji)模(mo)型(xing)選(xuan)擇(ze)應(ying)考(kao)慮(lv)如(ru)何(he)處(chu)理(li)多(duo)藥(yao)聯(lian)用(yong)和(he)用(yong)藥(yao)變(bian)化(hua)引(yin)入(ru)的(de)高(gao)維(wei)時(shi)間(jian)依(yi)賴(lai)性(xing)混(hun)雜(za)。另(ling)外(wai)，還(hai)應(ying)注(zhu)意(yi)諸(zhu)如(ru)選(xuan)擇(ze)性(xing)偏(pian)倚(yi)、缺失數據、殘餘混雜等其他觀察性研究的常見偏倚。一般而言，除主分析外，應考慮采用定量偏倚分析、敏min感gan性xing分fen析xi等deng方fang式shi評ping估gu潛qian在zai偏pian倚yi對dui結jie果guo的de影ying響xiang，探tan討tao結jie果guo的de穩wen健jian性xing。對dui於yu罕han見jian不bu良liang反fan應ying的de評ping價jia，還hai需xu特te別bie關guan注zhu結jie局ju事shi件jian數shu量liang對dui模mo型xing結jie果guo估gu計ji的de預yu期qi精jing度du的de影ying響xiang。

3. 其他需考慮的因素

信號檢測得到的信號
，僅說明用藥與不良事件之間的因果關係具有潛在的可能性，尚不能明確風險真實存在。

基於主動監測數據開展信號評價，需結合信號的合理性
、報告的可信度
、不良事件的嚴重程度與臨床預後等因素
，以及其他相關數據及資料。

基於主動監測數據開展風險評估
，需綜合考慮證據質量

，並充分結合現有其他相關證據
，評估風險的嚴重性、發生頻率、可預測性、可預防性和可逆性
；其他同類藥品的可獲得性、可替代性
、支持關聯性的其他證據（生物學合理性、關聯一致性
、劑量反應關係等）等。

附：詞彙表

附

詞彙表

1. 真實世界數據（Real-World Data, RWD）：來自真實醫療環境，反映實際診療過程中患者健康狀況和醫療服務過程的數據。

2. 真實世界證據（Real-World Evidence, RWE）：利用真實世界數據開展真實世界研究得到的用於臨床和醫療決策的結果。

3. 常規診療形成的健康醫療數據：基於臨床或管理目的收集的健康醫療數據，包括醫院電子病曆數據、醫療保險數據等。

4. 統計分析計劃（Statistical Analysis Plan
，SAP）:對臨床研究的統計學考慮及擬對數據進行統計分析的清晰描述。

5. 混雜（Confounding）：指某一因素與結局事件和暴露均有關，但不是暴露與結局因果鏈上的中間變量。若混雜在組間分布不均衡
，可能會歪曲（縮小或擴大）暴露與結局間的真實聯係。

6. 傾向性評分（Propensity Score）：是指一種針對多個協變量進行調整來處理觀察性研究中組間協變量不均衡的降維分析策略。

7. 工具變量（Instrumental Variable）:與(yu)內(nei)生(sheng)解(jie)釋(shi)性(xing)變(bian)量(liang)高(gao)度(du)相(xiang)關(guan)
，但(dan)與(yu)隨(sui)機(ji)誤(wu)差(cha)項(xiang)無(wu)關(guan)，對(dui)結(jie)局(ju)變(bian)量(liang)的(de)影(ying)響(xiang)隻(zhi)能(neng)通(tong)過(guo)影(ying)響(xiang)處(chu)理(li)因(yin)素(su)實(shi)現(xian)的(de)變(bian)量(liang)

，可(ke)控(kong)製(zhi)已(yi)知(zhi)和(he)未(wei)知(zhi)的(de)混(hun)雜(za)因(yin)素(su)。